Ins House of Commons wurde er im Jahr 1761 gewählt, ein Jahr später trat er im House of Lords die Nachfolge seines Vaters an. 1765 bis 1766 diente er in der Regierung von Charles Watson-Wentworth, und zwar als Lord Chamberlain of the Houshold und in der zweiten Amtszeit als Lord Lieutnant of Ireland. Der Nachfolgeregierung von William Petty gehörte er, als Anhänger von Charles James Fox, nicht mehr an.
1783 kam es zur Koalitionsregierung von Lord North und James Fox, dieser Regierung diente er als Lord oft he Treasury. Diese Regierung überstand das Jahresende jedoch nicht. Nachdem er sich mit Fox, wegen der Französischen Revolution zerstritten hatte, schloss er sich der Regierung Pitts an und hatte den Titel als Innenminister inne.
Nach dem Tode Pitts kam er 1807 mit den Anhängern von Pitts wieder an die Macht und hatte Minister wie George Canning, Lord Hawkesbury, Lord Castlereagh und Spencer Perceval in seinem Kabinett. In seine zweite Regierung fielen die Isolation Großbritanniens durch den Kontinent und der Beginn des Spanischen Bürgerkrieges. Nachdem sein Gesundheitszustand immer schlechter wurde, trat William Henry Cavendish-Bentinck im Herbst 1809 zurück und verstarb kurze Zeit später.