Macmillan studierte am Balliol College der University of Oxford und diente im Ersten Weltkrieg als Offizier in der British Army. Nach dem Krieg trat er in die Conservative Party ein und wurde 1924 erstmals ins House of Commons gewählt. Macmillan arbeitete in verschiedenen Regierungen als Staatssekretär und Minister, darunter als Außenminister in der Regierung von Anthony Eden.
Im Jahr 1957 wurde Macmillan zum Premierminister ernannt und führte die Conservative Party zum Sieg bei den Unterhauswahlen. Während seiner Amtszeit als Premierminister führte Macmillan eine Reihe von Reformen durch, einschließlich der Legalisierung von Abtreibung und Homosexualität sowie der Einführung des Rentenmindestlohns. Er ist auch für seinen Ausspruch "You've never had it so good" bekannt, in dem er auf den Wohlstand und das Wirtschaftswachstum in Großbritannien in den 1950er Jahren hinwies.
Macmillan musste jedoch auch mit einigen Herausforderungen während seiner Amtszeit umgehen, einschließlich des Scheiterns der Verhandlungen für den Beitritt des Vereinigten Königreichs zur Europäischen Wirtschaftsgemeinschaft und der Suezkrise von 1956. Er trat 1963 aus gesundheitlichen Gründen zurück und wurde von Alec Douglas-Home abgelöst.
Macmillan wird als einer der wichtigsten britischen Politiker des 20. Jahrhunderts angesehen und hatte einen bedeutenden Einfluss auf die britische Politik und Gesellschaft. Er setzte sich für eine engere Zusammenarbeit zwischen Großbritannien und Europa ein und förderte auch die Beziehungen zwischen Großbritannien und den USA. Macmillan verstarb im Alter von 92 Jahren im Jahr 1986.