Russell wurde als Mitglied des britischen Parlaments für den Wahlkreis Tavistock gewählt und diente später als Innenminister unter dem Premierminister Lord Melbourne. Als Innenminister setzte er sich für die Abschaffung der Testakte ein, die den Zugang zu öffentlichen Ämtern und Universitäten für Nicht-Anglikaner einschränkte.
Er wurde 1846 zum Premierminister ernannt und führte die Regierung bis 1852. Als Premierminister setzte sich Russell für eine Reihe von Reformen ein, darunter die Verbesserung der Arbeitsbedingungen in Fabriken und die Förderung der Bildung. Er unterstützte auch die Idee des Freihandels und setzte sich für die Abschaffung von Handelsbeschränkungen ein.
Russell war auch in der Außenpolitik aktiv und setzte sich für die Verbesserung der Beziehungen zu Frankreich ein. Er förderte auch die Unabhängigkeit Belgiens und unterstützte die Republikaner im Spanischen Bürgerkrieg.
Russell kehrte 1865 als Premierminister zurück und führte die Regierung bis 1866. Während seiner zweiten Amtszeit setzte er sich für die Reform des Wahlrechts und die Einführung von Reformen im Bildungssystem ein.
John Russell verstarb am 28. Mai 1878 in Pembroke Lodge, Richmond Park, London und wurde auf dem Friedhof von St. Michael and All Angels, Chenies, Buckinghamshire beigesetzt. Sein politisches Erbe hatte einen großen Einfluss auf die britische Politik und die Ideen und Prinzipien, die er während seiner Amtszeit als Premierminister vertrat, wurden in der Folge von vielen politischen Führern aufgegriffen.