MacDonald arbeitete zunächst als Journalist und trat später in die Independent Labour Party ein. Im Jahr 1906 wurde er in das britische House of Commons gewählt und setzte sich insbesondere für die Rechte von Arbeitern und Frauen ein.
Im Jahr 1924 wurde MacDonald zum ersten Mal Premierminister, als eine Labour-Regierung an die Macht kam. Diese Regierung wurde jedoch nur kurzzeitig gebildet und nach wenigen Monaten von der Conservative Party abgelöst.
MacDonald wurde erneut zum Premierminister ernannt, als Labour 1929 die Wahlen gewann. Während seiner zweiten Amtszeit führte er umfangreiche Reformen durch, darunter die Einführung von Arbeitslosenversicherung und das Recht auf kollektive Verhandlungen.
Allerdings war seine Regierung während der Weltwirtschaftskrise von 1931 mit erheblichen wirtschaftlichen Schwierigkeiten konfrontiert und seine Entscheidungen zur Haushaltskürzung führten zu einer Spaltung in der Labour-Partei. MacDonald trat als Premierminister zurück und gründete die National Government, eine Koalition mit den Conservatives und Liberalen.
MacDonald war der erste Labour-Premierminister und wurde für seine Arbeit zur Verbesserung der Lebensbedingungen der Arbeiterklasse in Erinnerung behalten. Allerdings wird er auch für seinen Rücktritt als Premierminister im Jahr 1931 kritisiert und für seine Beteiligung an der National Government. Er starb im Alter von 71 Jahren in der Nähe von Canterbury, Kent.